Старший сын Ивана Калиты. Наследовал отцу на великом княжении. По отцовскому завещанию Семен получил 26 городов и сел, в числе которых были Можайск и Коломна, а также треть Москвы. При Семене осложняются отношения с Литвой. Великий князь литовский Ольгерд (княжил с 1345 по 1377 г.) даже обращался к хану, испрашивая помощь против Семена, но хан отстаивал интересы московских князей - своих данников. В 1353 - 1357 гг. на Руси буйствовала чума, от которой в марте 1353 г. умирают митрополит Феогност, дети Семена - Иван и Семен, а затем и сам великий князь.
Семен был женат трижды: на литовской княжне Анастасии Гедеминовне, на смоленской княжне Евпраксии Федоровне и на Марии - дочери Александра Михайловича Тверского.