Внук Андрея Михайловича Шуйского, начал политическую карьеру еще при Грозном: в 1576 г. входил в свиту "Ивана Московского" в дни фиктивного правления Симеона. В 1582 - 1583 гг. Шуйского постигла кратковременная опала, при Годунове в 1588 г. он был выслан в Галич и заточен, но затем возвращен. В 1591 г. Василий Иванович возглавлял комиссию, расследовавшую обстоятельства гибели царевича Дмитрия. Когда на московский престол сел Лжедмитрий, Шуйский за распространение сведений о смерти царевича был приговорен к смертной казни. Помилование было объявлено, когда голова осужденного уже лежала на плахе. Возвращенный в Москву из ссылки Василий стал активно готовить заговор против Лжедмитрия. В мае 1606 г. самозванец был убит, а Василий Шуйский избран царем, причем подозрительно поспешно, "малыми некими от царских палат", т. е. Небольшим числом сторонников.
Недолгое правление Шуйского прошло в постоянных войнах: то с Иваном Болотниковым и Истомой Пашковым, то с Лжедмитрием II. Царь не пользовался авторитетом, многие князья и бояре "отъехали" от него к Лжедмитрию II в Тушино. Шуйский начал переговоры с Польшей, надеясь ценой территориальных уступок выторговать столь необходимое ему перемирие. В 1610 г. положение Василия стало совсем безнадежным. Под Клушиным (возле Можайска) польский гетман Жолкевский разгромил русские войска под командованием брата царя - Дмитрия Шуйского. 17 июня 1610 г. заговорщики во главе с Захаром Ляпуновым свергли Василия Шуйского. Он был арестован и насильно пострижен в монахи. Пришедшее к власти боярское правительство пригласило на русский трон польского королевича Владислава. В Москву вступили польские войска. Шуйский был вывезен из монастыря, расстрижен и в мирской одежде вывезен в Польшу. Там он и умер в заточении в 1612 г.