Внук Федора Юрьевича Шуйского. Упоминается в источниках с 1500 г., был новгородским наместником, воевал в Ливонии, одержав там несколько побед. В годы великого княжения Василия III получил боярский чин, возглавлял войска в сражениях на западных границах в 1507, 1508 и 1512 г. После возвращения Русскому государству Смоленска был посажен там воеводой, жестоко расправился со смоленскими боярами, вознамерившимися вновь перейти на сторону поляков. Во время похода 1523 г. к Казани основал крепость Васильсурск. Василий Шуйский был очень близок к великому князю Василию III, вместе с М. Ю. Захарьиным и М. С. Воронцовым участвовал в совете у постели умирающего великого князя. В период правления Елены Глинской Василий Васильевич был оттеснен фаворитом регентши И. Ф. Телепневым-Оболенским. Но после ее смерти (молва допускала, что она была отравлена боярами) Василий и его брат Иван добиваются ведущего положения при малолетнем великом князе: Телепнев-Оболенский казнен, их основной соперник Иван Бельский "посажен за сторожи". Брак пожилого боярина с юной двоюродной сестрой Ивана IV должен был еще более укрепить положение Шуйского. Но в 1539 г. Шуйский умирает.